刘秀的为人与其长兄刘縯不同，刘縯不事家人居业，倾身破产，交结天下豪杰，和南阳的诸多子弟都欲趁乱起兵，欲图大事；
而刘秀则为人“多权略”，处事极为谨慎。
刘秀经过了深思熟虑，见天下确已大乱，方才决定起兵。
地皇三年秋，刘秀到宛城卖谷，与当地人李通及其从弟李轶密谋起兵。
李通计划在材官都试骑士日起事，让李轶和刘秀到舂陵起兵。
十月，刘縯正式打出了“复高祖之业，定万世之秋”的口号，宣布起义，并派遣亲客，通知邓晨在新野起义，刘秀、李通、李轶等在宛城起义，自己则率七八千人在舂陵起义，自称“柱天都部”，联合新市、平林等绿林军。
十一月，刘秀带领宾客从宛城来到舂陵，时值长兄刘縯会众起兵。
起初刘縯起兵时，宗族都不愿意跟随，纷纷逃跑，直到看见刘秀穿绛衣大冠，惊叹“谨厚者亦复为之”，才安下心来。
刘祉、刘良等也追随起兵。
邓禹年轻时曾在长安学习，与刘秀交好。
更始元年，刘秀巡行河北，邓禹前往追随，提出“延揽英雄，务悦民心，立高祖之业，救万民之命“的方略，被刘秀“恃之以为萧何“。
邓禹协助刘秀建立东汉，“既定河北，复平关中“，功劳卓著。
邓禹十三岁时，就能朗诵诗篇，在长安从师学习，当时刘秀也游学京师，邓禹虽年幼，但见到刘秀后就知道他不是一位普通人，就与他亲近交往。
数年后回家。
等到汉兵起，更始即位，豪杰们多荐举邓禹，邓禹不肯相从。
后来听说刘秀安定河北，邓禹就驱马北渡黄河，追刘秀到邺县。
刘秀见到邓禹很喜欢，对邓禹说：“我有封拜官吏的特权，你远道而来，难道是想做官吗？“
邓禹说：“不愿做官。“
刘秀说：“即便这样，想干什么呢？“
邓禹说：“但愿明公威德加于四海，我得为明公效尺寸之力，垂功名于史册哩。“
刘秀大笑。
邓禹进言说：“更始虽然定都关西，但现在山东没有安定，赤眉、青犊之流，劫辄以万数，三辅一带，往往群聚假借名号。
更始既没有挫败过他们，而他们也不听指挥裁决，各将领都是些庸人崛起，志在发财，争用威力，早晚图快乐罢了，并没有忠良明智，深谋远虑，真想尊重主上安抚百姓的。
四方分崩离析，形势清楚可见。
明公虽然建立了辅佐王室的功劳，恐怕也难成大业。
为今之计，不如延揽四方英雄，务必取悦民心，建立高祖的伟业，拯救百姓万民的生命。
以公的德才平定天下，是足可以平定的。“
刘秀大悦，因此令左右的人称邓禹为邓将军。
让他住宿在帐中，共同商定策略计划。
等到王郎起兵，刘秀从蓟到信都，派邓禹征发各郡国的“快速部队“，得数千人，令他亲自率领，另去攻拔乐阳县，又跟刘秀到广阿，光武住在城楼上，打开地图，指示邓禹说：“天下的郡国这样多，如今仅得了一个，你以前说以我的德才是足可以平定天下的，为什么呢？“
邓禹说：“现在海内混乱，人们思念明君，就像婴儿思慕慈母一样。古代兴大业得天下的，在于德的厚薄，而不是土地的大小。“
刘秀听后很高兴。
当时任用将领，多访问于邓禹，邓禹所荐举的人才，都能才职相称，刘秀认为邓禹知人。
派他另率骑兵，与盖延等击铜马于清阳。
盖延等先到，战不利，退回保城，被铜马军所困，邓禹进兵与贼战，把铜马军打败，活捉了他们的大将。
从刘秀追击铜马军到蒲阳，连战连胜，北州大致平定。
更始二年，青州兵西入函谷关。
刘玄派定国上公王匡﹑襄邑王成丹﹑抗威将军刘均及诸将，分据河东﹑弘农以拒之。
赤眉军人多，王匡等莫能当。
刘秀估计长安将来必为赤眉所破，想乘机夺取关中。
刘秀知邓禹沉深有大度，拜邓禹为前将军，行王事，率精兵二万前往，并令其自选偏裨以下的人与其同去，邓禹以韩歆为军师，李文﹑李春﹑程虑为祭酒，冯愔为积弩将军，樊崇为骁骑将军，宗歆为车骑将军，邓寻为建威将军，耿欣为赤眉将军，左于为军师将军，引兵西进。
韩歆，字翁君，南阳人，为当地名士，曾任更始政权河内郡太守，后归顺刘秀，作为军师随邓禹西征长安。
刘秀称帝之后，被封扶阳侯。
历任尚书令、沛郡太守、大司徒。因屦屡直谏，被刘秀罢官，回乡途中又遭诏书问责，与其子双双自杀。
王莽末年天下大乱，更始元年，绿林军诸将拥立汉朝宗室刘玄为帝，建立了更始政权，韩歆作为南阳名士，被更始刘玄任命为河内郡太守，牧守一方。
不久，韩歆的同乡岑彭被任命为颖川郡太守，但因为颖川郡当时被刘茂占据，不能上任，他只好跑到河内郡来投奔韩歆。
韩歆将其收留，同守河内。
韩歆归顺刘秀连环画《铜马皇帝》插图更始二年秋，刘秀率领大军在射犬一带击败农民军之后，乘势进入河内郡，收取各县。
韩歆得报，准备闭门坚守，以抗刘秀。
岑彭因曾在刘秀的大哥刘縯部下效力，所以极力劝说韩歆归附刘秀。
可是韩歆却拒绝了岑彭的劝说。
不久，刘秀率领军进至怀县，韩歆见刘秀兵强马壮，知道大势已去，开城投降。
然而，当刘秀得知韩曾想带兵抵抗自己时，勃然大怒，令人将韩歆捆绑起来，按在门外鼓下，准备斩首。
幸得岑彭求情，说韩歆是南阳名士，可以为刘秀效力。
刘秀才赦免韩歆，让韩歆到邓禹军中做军师。
更始二年，樊崇率领赤眉军主力大举西进长安。
为了争夺长安的控制权，十二月，刘秀任命邓禹为前将军，率二万余人出师西征长安，韩歆作为邓禹的军师也随军出征。
西征军一路西进，直抵安邑，刘玄急令王匡﹑成丹﹑刘均带兵救援。
六月二十五日，双方在安邑城下展开了一场大战。
邓禹失利，天黑后双方停战。
韩歆和诸将见气势已挫，都主张乘夜退走，邓禹不从，坚持出战，大破敌军，平定河东。
占据河东郡之后，邓禹、韩歆率军继西进，最终在长安附近与赤眉军展开大战，被击败。
建武三年闰正月，邓禹只率领二十四骑逃回宜阳，韩歆就在其中。
西征失利之后，韩歆继续随刘秀征战，立下许多功劳，被封为扶阳侯，并先后被任命为尚书令、沛郡太守。
韩歆被迫自杀建武十三年，大司徒侯霸去世，刘秀把韩歆从沛郡调到京城，让他代替侯霸担任大司徒。
韩歆喜欢有话直说，没有隐讳，常常让刘秀感到难以容忍。
有一次朝会，刘秀在读隗嚣、公孙述的来信之后叹道：“可惜了，其实，此二人也有才。”
韩歆应声答道：“亡国之君都有才！夏桀和商纣王就很有才。”
刘秀听了勃然大怒，认为他的言词太过激。
建武十五年正月，韩歆上书刘秀，说汉朝要遇到庄稼歉收出现饥民，韩歆指天画地，言辞急切。
正月二十三日，刘秀正式颁诏，将韩歆免职遣送回乡。
即便如此，刘秀还是觉得不解气。
于是，他又下了一道诏书，派使者去路上继续追责韩歆。
司隶校尉鲍永一再为韩歆求情，刘秀都没有答应。
韩歆与他的儿子韩婴在路上接到责问诏书，当即伏剑自杀。
韩歆一向名气很大，死于无罪，大家都不满，刘秀也后悔了。
为了弥补前过，他下诏对韩家追赐金钱、粮食，又令有司以大司徒之礼安葬，并对其家属予以安慰抚恤。
建武元年正月，邓禹率军越太行山，出箕关进取河东。
河东都尉闭关拒守，经战十日，大破守军，夺获大批军资粮秣。
继而又率军围安邑，但数月未能攻下。
更始大将军樊参率数万人，渡大阳欲攻邓禹，邓禹派诸将在解南迎战，大破敌军，斩樊参。
于是王匡﹑成丹﹑刘均等合军十余万，共击邓禹。
初战，邓禹失利，樊崇战死。
天黑后双方停战，军师韩歆和诸将见气势已挫，都主张乘夜退走，邓禹不从，认为王匡之军虽多，但势不强。
第二天利用王匡停止进攻之机，重新组织队伍，调整部署。
第三天清晨，王匡尽出其军攻打邓禹，邓禹令军中不得妄动，严阵以待，坚守不出。
待王匡军至营前，猝然击鼓，全师猛扑，大破王匡军。
王匡军至等皆弃军而逃，邓禹率轻骑急追，俘刘均及河东太守杨宝﹑持节中郎将弭强，将其斩杀，收得节六，印绶五百，兵器不可胜数，遂定河东。
同月，刘秀已在鄗邑即帝位，派使者持节拜邓禹为大司徒。
并说：“诏令前将军邓禹：深执忠孝，与我运筹帷幄之中，决胜千里之外。
孔子说过：'自从我有了颜回，弟子们日益亲密。'
斩将破军，平定山西，功勋尤著。如果百姓不亲，缺少五常的训导，你作为司徒，应对百姓施行五常的教化，五常的教化在于宽厚。
今派遣奉车都尉授你印绶，封为酂侯，食邑万户。“
邓禹这时只有二十四岁。
河东既定，邓禹又率得胜之师于汾阴渡河，入夏阳。
更始中郎将左辅都尉公乘歙，带其部众十万，与左冯翊兵共同拒邓禹于衙县，邓禹再次将其攻破赶走，而赤眉军就进入长安。
这时三辅的军队接连覆败，赤眉军所过之处残暴掠夺，百姓不知所归。
听说邓禹每每乘胜独克而部队纪律严明，于是都望风携老扶幼迎接邓禹军队，归从的日以千数，人众号称百万。
邓禹每到之处，常停车住节，慰劳问好，父老童稚，白发垂髻，挤满在他车下，莫不感激欢乐，于是邓禹名震关西。
刘秀非常高兴，几次写信赞扬他。
邓禹部众皆劝入关，直接进攻长安。
但邓禹却取持重态度，不欲速进，便对众将说“：不然，现在我部众虽多，但能打仗的却少，前面没有可依赖的积蓄，后面也没有可供转运的资财。
赤眉军刚刚攻取长安，财富充实，士气锐不可挡。
然而盗贼群居，无整天的打算，财谷虽多，变故万端，哪能坚守下去呢？
上郡、北地、安定三郡，地广人稀，谷米牲畜多，我们暂时整军北道，就粮养士，以观察赤眉军的弱点，才可以设法进攻他们哩!“
于是引军北至縌邑县。
邓禹所到之处，击破赤眉军别将诸营保，郡县都开门归附。
西河太守宗育遣儿子手奉邓禹晓谕各地的文书归降，邓禹派遣他到国都去。
刘秀因关中未定，而邓禹又久不进兵，遂下诏催促邓禹进兵长安。
长安的官吏民众，惶惶无所依归。应掌握时机进讨，安定抚慰西京，以维系百姓的心。
邓禹仍坚持前意，派军攻取上郡诸县，留将军冯愔、宗歆守枸邑。
自统主力平定北地。
但冯愔、宗歆二人争权相攻，冯愔遂杀宗歆，因而反击邓禹。
邓禹遣使问计于刘秀，刘秀问使者冯愔最要好的人是谁，使者说是护军黄防。
刘秀猜冯愔、黄防不能久和，回报邓禹说：“逮捕冯愔的人，一定是黄防。“
于是派遣尚书宗广拿着符节招降黄防。
一个月后，黄防果然抓住冯愔。
率领其部众归罪。更始诸将王匡、胡殷等都到宗广处投降，与宗广一起东归。
到了安邑，王匡等想中途逃跑，宗广把他们都杀了。
冯愔到洛阳，赦免不杀。
建武二年春，刘秀遣使者改封邓禹为梁侯，食邑四县。
这时赤眉军西走扶风，邓禹才往南至长安，驻军昆明池，用酒食大宴士卒。
率领诸将军沐浴更衣斋戒，选择吉日，演习礼仪祭祀高祖庙，收了十一帝的神主，派使者捧到洛阳，因而巡视园陵，特安置官吏士卒奉祀守陵。
邓禹率兵与延岑战于蓝田，不胜，再就食云阳。
汉中王刘嘉到邓禹处投降。
刘嘉相李宝傲慢无礼，邓禹把他杀了。
李宝的弟弟收集李宝部众击邓禹，并杀了将军耿欣。
自从冯愔反叛后，邓禹的威望受到损害。
这时赤眉军再次还入长安，邓禹与之战，败走，到了高陵，军士饥饿，都吃枣菜度日。
刘秀于是让邓禹回来，诏令说：“赤眉缺粮，自然会向东而来，我只要折断策马的杖去鞭打他就可把他打败。
不是诸将值得忧虑的，不要再妄动进兵。“
邓禹以受任而功不成为惭愧，几次驱饥饿之兵去征战，常不利。
建武三年春，邓禹率部至湖县，邀冯异共同迎战赤眉军。
冯异认为赤眉军尚强，应放其过去，东西夹击才能获胜。
邓禹及其部将车骑将军邓弘邀功心切，急于迎战。
邓弘率部与赤眉军大战整日，赤眉军佯败弃辎重退走，车上尽装泥土，仅用豆子覆盖在表面，邓弘军士卒争相取食。
赤眉军乘机还军猛攻，邓弘军大败。
邓禹、冯异合兵救之，赤眉军退。
禹复战，大败，死伤3000余人，只带24骑逃归宜阳。
冯异亦被击败，弃战马徒步逃出，退至回豁阪，坚壁自守。
邓禹因此战失利，引咎交上大司徒﹑梁侯印绶。
数月后，拜右将军。