齐明帝建武中，范缜出任宜都太守，所辖的夷陵今湖北宜昌境内有许多神庙，范缜下令禁毁，不许奉祀，后来西邸他的一位老朋友、雍州刺史萧衍起兵夺权，范缜于是参加了萧衍的军队。
舌战第三季
到了梁朝，南朝佛教进入了全盛时期，所谓“南朝四百八十寺，多少楼台烟雨中”正是其生动写照。此时，梁武帝，也就是范缜的老朋友萧衍，居然也笃信佛教，他在天监三年504年下诏说“大经中说道有九十六种，唯佛一道，是于正道;其余九十五种，名为邪道。朕舍邪外，以事正内。……其公卿百官侯王宗室，宜反伪就真，舍邪入正。”广弘明集卷四这道诏令，把佛教当做“不二法门”，无异正式宣布佛教为国教，一时朝野上下，佞佛成风。但也就在诏令颁发后不久，范缜发表了充实完善后的神灭论。
神灭论坚持了物质第一性的原则，系统地阐述了无神论的思想，指出人的神精神和形形体是互相结合的统一体“神即形也，形即神也，形存则神存，形谢则神灭。”他把人的形体与精神的关系，用刀口同锋利的关系作了极为形象的比喻“形者神之质，神者形之用”，“神之于质，犹利之于刃，形之于用，犹刃之于利”，“未闻刃没而利存，岂容形亡而神在”。
范缜的新版神灭论一发表，朝野为之哗然、震惊。为了不让范缜的神灭论在更大的范围流传，当时最高的僧官大僧正法云上书给梁武帝说“范缜所著神灭论，群僚尚不知道它的观点，先以奏闻。”提醒梁武帝萧衍用皇帝的威严压服范缜，将神灭论扼杀在萌芽状态。萧衍欲崇尚佛教，当然也必须搬开神灭论这块绊脚石。但为了表示他的宽宏大量，他首先解除了对范缜的流放范缜当时正因替王亮说话而被流放将他召回京师建康，并授以中书郎和国子博士的官衔。紧接着，梁武帝又布置了对范缜的围攻。为了确保一举成功，他还颁布了敕答臣下神灭论的诏书作为这次围攻的总动员令。他在诏书中首先定了“神不灭”的调子。诏书说“观三圣设教，皆云神不灭。”同时，训斥范缜“不求他意，妄作异端”，“违经背亲，言语可息”。并引经据典，说灵魂不灭在儒家经典里是有记载的。据礼记祭义说，只有孝子才能使死去的亲人享受祭品。礼记礼运说，如果在祭祀前三天进行斋戒沐浴，就能见到所祭祀的鬼神。但是，为了表明自己并非以势压人，梁武帝又虚伪地把这次围攻加上学术讨论的装潢，他说“欲谈无佛，应设宾主，标其宗旨，辨其长短，来就佛理以屈佛理，则有佛之义既踬，神灭之论自行。”见弘明集卷十所谓“设宾主”，是当时流行的一种问答体论文体;所谓“就佛理以屈佛理”，言外之意是让范缜放弃真理。
面对论敌如此精心的组织，范缜毫不示弱，他坚持真理，绝不妥协，勇敢地接受了梁武帝萧衍以及众僧名士的挑战，并将神灭论再次改版，写成有宾有主、一问一答的文体，共设三十一个问答，重新发行。萧衍见范缜不肯就范，于是唆使光禄寺大僧正法云写了与王公朝贵书，发动朝野僧俗，一齐上阵，轮番向范缜展开进攻。先后参加围攻的有六十四人，共拼凑了七十五篇文章。可是，他们多是无真才实学的御用文人，才华、文笔、思辨能力与范缜根本不是一个档次，只能以谩骂代替争论。他们指责范缜“欺天罔上”、“伤化败俗”，叫嚣取缔“妨政实多”的神灭论。范缜从容自若，沉着应战，据理驳斥，史称“辩摧众口，日服千人”弘明集卷九。当然，围攻者中也不乏辩士。东官舍人曹思文，能言善辩，笔力不凡，接连写了难神灭论和重难神灭论，但与范缜交锋后，亦一筹莫展，不得不承认自己“情思愚浅，无以折其锋锐”。
在这场论战中，范缜终于以胜利者的姿态出现，并被载入史册。梁武帝对他无可奈何，只好既不贬黜，也不升擢，让他位居国子博士。
神灭论论文很有逻辑性，对驳斥佛家神不灭说非常有力，成了“打不死的小强”。范缜的表弟萧琛不同意范的说法，也写了一篇难神灭论，把三十一条逐段引来加以驳难，如前所述，萧表弟不是表哥的对手，但正因了这场“后院起火”，范缜的神灭论才歪打正着地得以保存下来，让我们后世人看到。
范论运用了朴素唯物论的观点，远胜于从前辩神灭的许多议论，特别是一反过去分离神形为二的看法，而认为神形相即，又用了恰切的刃利比喻，甚为生动，能说服人。这是本论的一大贡献。中国的传统说法神形分离，佛教加以利用，影响很大。范缜从神形相即立论，就基本上推翻了这一理论的基础。其次，他对一向所说的鬼神，认为是与轮回报应不相干的另外一件事。又过去宗法社会提倡孝道，重视祭祀，以为有鬼来飨等等，范缜也逐一予以驳斥。总之，凡是论敌可能用来作为论证有神论的，他都周密地予以杜塞了。
直到范缜去世，朝廷都不敢将神灭论禁止发行，只能讳莫如深。神灭论成为许多古代著作中的一朵奇葩，它为后世的中国无神论者提供了宝贵的历史典籍。
范缜撰写的神灭论，在我国古代思想发展史上具有划时代的意义。他严厉驳斥“神不灭”的谬说，不仅从理论上揭穿了神学的谎言，而且也谴责了当时封建帝王和世家大族佞佛所造成的社会危机，有着积极的实践意义。他那坚持唯物主义的无神论思想和为捍卫真理勇于战斗的革命精神，千百年来始终闪烁着耀眼的光芒，成为我国人民宝贵的精神财富。范缜的神灭论，则是中国古典文学的名篇之一。神灭论有力的斥责了魏晋时期盛行的宗教佛学思想，让人们认识到了神的本质，有助于人们反对愚昧的迷信思潮。
自从汉武帝罢黜百家独尊儒术以来，儒学被抬高为神学，谶纬迷信盛行加之道教兴起，佛教传入，有神论甚嚣尘上。但一批优秀而杰出的无神论者纷纷著书立说，予以迎头痛击，成为乌烟瘴气的乱象中的一股清流。从桓譚的新论到王充的论衡再到范缜的神灭论，像一个个威力惊人炸药包，炸得这些谬论邪说体无完肤粉身碎骨。中国人“不信邪”的优良传统得以维系。酷到没朋友的范缜单枪匹马应战，“富贵不能淫，贫贱不能移，威武不能屈”，睥睨王侯，三季舌战横扫诸佛，三易其稿，神灭论存世，其大无畏的战斗精神光照千秋，激励后人，永垂史册。这才叫“神不灭”！笔者这段论述才配叫做“神不灭论”！